El análisis de supervivencia es el núcleo de la mayoría de los artículos de oncología, y es donde más detenidamente miro como revisor. No porque lo disfrute, sino porque es donde los resultados con mejor apariencia se desmoronan con más frecuencia. Una curva de Kaplan-Meier puede parecer convincente y aun así basarse en una definición que nunca se enunció, un patrón de censura que sesga el resultado silenciosamente, o una razón de riesgo de un modelo cuyo supuesto central nunca se verificó. Cuando la presentación del análisis de supervivencia es descuidada, un revisor experimentado comienza a desconfiar del resto del artículo. Cuando es impecable, señala que todo el estudio se realizó con el mismo cuidado.
Esta guía muestra cómo reportar el análisis de supervivencia de modo que el revisor no tenga nada que señalar. Está escrita desde el otro lado del escritorio. Cada sección termina con los errores específicos que provocan un comentario y, en ocasiones, un rechazo.
1. Defina sus criterios de valoración antes que cualquier otra cosa
El problema más común no es un error estadístico. Es un criterio de valoración que nunca se definió con precisión. Cada criterio de supervivencia requiere que se enuncien tres cosas en términos claros: el inicio (la fecha índice), el evento y lo que ocurre con los pacientes que nunca presentan el evento.
- Supervivencia global (OS): desde una fecha índice definida (por ejemplo, aleatorización, diagnóstico o inicio del tratamiento) hasta la muerte por cualquier causa. El criterio más claro, porque la muerte es inequívoca.
- Supervivencia libre de progresión (PFS): desde la fecha índice hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Debe indicar cómo se definió la progresión, por ejemplo mediante RANO en neuro-oncología o RECIST 1.1 en tumores sólidos.
- Tiempo hasta la progresión (TTP): similar a PFS, excepto que las muertes sin progresión se censuran en lugar de contarse como eventos. PFS y TTP no son intercambiables, y la diferencia modifica el resultado.
Un criterio de valoración sin fecha índice declarada. Progresión descrita solo como “clínica o radiológica” sin criterios nombrados. PFS y TTP usados como si fueran lo mismo. Indique el inicio, el evento y los criterios, una oración breve para cada uno.
2. Censura: diga lo que hizo y verifique que sea honesto
La censura significa que un paciente no había presentado el evento en el momento en que dejó de observársele, ya sea porque el estudio concluyó o porque se perdió durante el seguimiento. Dos cosas deben aparecer en el artículo.
- Cuántos pacientes fueron censurados y por qué. Una alta tasa de pérdida durante el seguimiento es en sí misma un hallazgo que el lector debe poder ver.
- La mediana del seguimiento y cómo la calculó. El método aceptado es el Kaplan-Meier inverso, donde los eventos y la censura se intercambian, no simplemente la mediana del tiempo de observación.
El problema más profundo es la censura informativa. Kaplan-Meier asume que los pacientes censurados tienen el mismo riesgo futuro que los que permanecen bajo observación. Si los pacientes más enfermos abandonan el estudio, de modo que la censura está vinculada al pronóstico, la curva está sesgada hacia un aspecto mejor que la realidad. No puede demostrar plenamente que la censura no fue informativa, pero debe mostrar que lo consideró.
Sin mediana de seguimiento, o calculada como simple tiempo de observación. Una pérdida grande e inexplicada durante el seguimiento. Sin ningún reconocimiento de que la censura podría ser informativa.
3. La curva de Kaplan-Meier: las convenciones que esperan los revisores
Una figura de supervivencia tiene algunos elementos imprescindibles. Omitirlos es la forma más rápida de señalar inexperiencia.
- Una tabla de número de pacientes en riesgo bajo el eje x. Esto no es opcional. Sin ella, el lector no puede juzgar cuán confiable es la parte final de la curva.
- Marcas de censura en cada curva, para que el lector vea dónde fueron censurados los pacientes en lugar de haber presentado un evento.
- Mediana de supervivencia para cada grupo, con su intervalo de confianza del 95%, reportada en el texto o en la propia figura.
- Una cola que no se sobreinterprete. Una vez que solo quedan unos pocos pacientes en riesgo, esa parte de la curva es la menos confiable, y las conclusiones firmes no deben basarse en ella.
Sin número de pacientes en riesgo bajo la curva. Autores que extraen una conclusión segura de la cola extrema, donde quedan tres pacientes. Estos dos juntos son los problemas más frecuentes en figuras de supervivencia que observo.
4. Comparación de grupos: log-rank, razones de riesgo y el supuesto que todos olvidan
Para comparar dos curvas de supervivencia, normalmente se reporta un valor p de log-rank y una razón de riesgo de un modelo de riesgos proporcionales de Cox. Ambos son estándar. Un paso se omite con demasiada frecuencia.
- Reporte la razón de riesgo con su intervalo de confianza del 95%, no solo un valor p. “HR 0.62 (95% CI 0.44 a 0.88, p = 0.007)” le dice al lector el tamaño del efecto y su precisión. Un simple “p < 0.05” le dice casi nada.
- Verifique el supuesto de riesgos proporcionales. Una razón de riesgo de Cox es un único número que asume que el riesgo relativo entre grupos se mantiene constante en el tiempo. Si las curvas se cruzan o convergen, ese supuesto se incumple y la razón de riesgo resulta engañosa. Pruébelo, por ejemplo con residuos de Schoenfeld o un gráfico log-log, e indique que lo hizo.
- Pre-especifique las covariables en cualquier modelo ajustado. Un modelo de Cox multivariable con covariables elegidas después de ver los datos es una forma clásica de fabricar significancia, y los revisores están capacitados para sospecharlo.
Una razón de riesgo sin intervalo de confianza. Sin mención del supuesto de riesgos proporcionales, especialmente cuando las curvas publicadas se cruzan visiblemente. Un modelo multivariable sospechosamente ordenado sin indicios de pre-especificación.
5. El sesgo que hunde los estudios observacionales: el tiempo inmortal
Si su estudio no es un ensayo aleatorizado, un sesgo merece su propia sección porque es a la vez frecuente y perjudicial. El sesgo por tiempo inmortal surge cuando los pacientes se agrupan por algo que solo puede ocurrir después de la fecha índice, por ejemplo, “pacientes que recibieron el tratamiento X” frente a “los que no lo recibieron.” El grupo tratado debe, por definición, haber sobrevivido el tiempo suficiente para recibir el tratamiento. Ese tramo garantizado de supervivencia es el tiempo inmortal, y hace que el tratamiento parezca protector cuando puede no tener ningún efecto.
La solución habitual es un análisis de punto de referencia, donde los pacientes se clasifican según su estado en un momento fijo, o una covariable dependiente del tiempo en el modelo de Cox. Si su diseño tiene alguna de estas características, abórdelo antes de que lo haga un revisor. Para un lector experimentado es una señal de alerta inmediata, y una que no se aborda suele dar fin a la revisión.
6. Lista de verificación previa a la presentación
Antes de enviar, confirme que el manuscrito contiene cada uno de los siguientes elementos.
- Cada criterio de valoración definido con su fecha índice, su evento y su regla de censura.
- Criterios de progresión nombrados (RANO, RECIST 1.1 o el estándar pertinente).
- Mediana de seguimiento, calculada mediante el método de Kaplan-Meier inverso.
- Número de eventos y número censurado, por grupo.
- Curvas de Kaplan-Meier con número de pacientes en riesgo y marcas de censura.
- Mediana de supervivencia con intervalos de confianza del 95%.
- Razones de riesgo con intervalos de confianza del 95%, nunca solo un valor p.
- Una declaración de que el supuesto de riesgos proporcionales fue verificado.
- Covariables para cualquier modelo ajustado pre-especificadas, y el software estadístico y la versión nombrados.
Nada de esto convierte un resultado débil en uno sólido. Lo que hace es eliminar cada razón fácil para que un revisor desconfíe de usted, de modo que su hallazgo sea juzgado por sus propios méritos. Ese es el objetivo.